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如何健康地老去？相比單純的延長壽命，人們更希望實現老而不衰，老年時期的生活質量得到改善。
過去人們認為長壽和健康衰老密切關聯，但最近的一些研究發現二者并不是一回事，一些基因雖然能延長壽命，但并不一定能延緩動物行為功能的退化。
那么，哪些基因既能影響壽命，又能夠影響衰老過程中的行為能力和認知功能退化呢？這是抗衰老研究領域的重點和難點。
中科院腦科學與智能技術卓越創新中心蔡時青團隊與中國科學院上海巴斯德研究所江陸斌團隊合作，綜合運用線蟲和小鼠這兩種模式動物以及人類大腦基因表達數據庫，歷時十年，通過全基因組RNAi文庫篩選發現新的抗衰老靶標基因，闡明了認知衰老的調控機制，為實現健康衰老提供了新的線索。
論文以：Two conserved epigenetic regulators prevent healthy ageing 為題發表在最新一期的 Nature 雜志上。
如何尋找潛在的抗衰老基因？
生物學中為了研究一個基因能夠發揮什么功能，可以將這個基因從基因組中去除，觀察生物體會出現哪些異常，從而可以推測這個基因在生物體中起什么生理功能。當我們想從成千上萬的基因中找到特定調控某個生理過程（如發育、衰老等）的基因時，遺傳學篩選就是一個非常重要且有效的方法。
在常用于遺傳學篩選的模式生物中，研究人員選用了線蟲作為研究對象，因為線蟲體型微小（身長僅1毫米），易于培養，遺傳背景清楚且便于遺傳操作，生命周期短，3.5天就可以發育成熟產生后代，整個生命周期大約就是21天。線蟲是研究衰老的重要模式生物，許多重要的調控壽命的信號通路都是首先在線蟲中發現的，且這些信號通路在哺乳動物中也是保守的。
但即使是在線蟲中，檢測衰老過程中的行為變化也不是那么簡單的，需要通過繁復的實驗進行檢測。有沒有一種衰老的生物學標記，它易于追蹤，能反映行為功能退化且適合于大規模篩選呢？研究者們巧妙的化繁為簡，想到了神經遞質系統。神經遞質是介導大腦神經元之間信號傳遞的化學物質，在衰老過程中神經遞質功能異常將導致行為功能退化。改善神經遞質功能可提高老年人的行為能力，如多巴胺信號隨衰老下降，提高多巴胺神經遞質功能可提高老年人認知功能。
蔡時青實驗室早期的工作已經發現，線蟲中催化多巴胺合成的一個酶—多巴脫羧酶在衰老過程中表達量下降，導致多巴胺水平降低及相關的一些行為功能的退化[1]。以此為線索，研究人員用熒光蛋白標記多巴脫羧酶，以熒光強度指示衰老過程中多巴胺合成量的變化，通過反向遺傳學篩選（一種利用干擾RNA降低目標基因功能的技術）逐個敲低線蟲基因組中的16000多個基因來尋找改善多巴胺功能，進而提高老年動物行為能力的基因。
經過幾輪重復實驗確認篩選結果，作者最后找到59個候選基因，其中有10個已經被報道與退行性疾病或者細胞老化有關，而其余49個則是首次發現可影響衰老過程。
通過構建這些候選基因的相互作用網絡，他們發現有兩個基因baz-2和set-6位于網絡中的關鍵節點，且主要表達在神經系統中。研究人員檢測線蟲行為發現缺失baz-2和set-6基因的突變線蟲的進食能力等各項行為能力隨衰老退化的速度相比野生型線蟲要慢得多，同時它們還延長了壽命。這些結果說明這兩個基因是加速衰老的，降低這兩個基因的功能可以延緩衰老。
基因怎樣調節衰老？通過線粒體
研究中通常最困難的不是發現一個生物學現象，而是研究現象背后的生物學機制。剛開始，研究人員探索baz-2和set-6基因分別編碼的蛋白BAZ-2和SET-6調節衰老的分子機制時也沒有頭緒。通過序列分析，他們發現這兩個基因可能是表觀遺傳調控因子。于是，他們找到擅長低等真核生物表觀遺傳學研究的中科院上海巴斯德研究所江陸斌研究員的實驗室合作。
表觀遺傳調控不同于大家熟知的遺傳調控，是指在不改變基因DNA序列的情況下，基因表達發生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。通過合作，他們首先證明了線蟲SET-6是一個組蛋白甲基化酶，同時也發現BAZ-2和SET-6之間存在相互作用。
隨后，他們采用多種高通量測序方法綜合分析，發現BAZ-2和SET-6通過調控線粒體功能相關基因的表觀遺傳修飾來調節它們的表達。由于線粒體是細胞代謝的主要場所，也是能量工廠，大量研究表明線粒體功能下降是組織功能退化的主要原因。
通過檢測線蟲的線粒體功能，他們發現敲除baz-2和set-6基因確實可以提高線粒體功能，而且敲除這兩個基因延緩行為退化是通過提高線粒體功能而實現的。這些結果表明要實現老年個體行為功能的改善，需要激活線粒體的活力。
探索抗衰老原因的過程非常艱難，兩個實驗室通過幾年的通力合作，最后詳細闡明了這兩個全新的抗衰老靶基因的作用原理。
從線蟲到小鼠
畢竟線蟲離人的親緣關系比較遠，這兩個抗衰老靶基因在哺乳動物中是否有相同的作用呢？隨著高通量測序技術的發展，目前已有很多人類組織樣品基因表達的數據庫可提供給科學家進行研究。研究人員充分利用這一資源，分析找到的這兩個新的抗衰老靶基因在衰老大腦中有什么樣的變化。有意思的是，研究人員發現線蟲BAZ-2的人類同源蛋白BAZ2B表達量隨衰老增加。
為驗證降低Baz2b功能是否也能抗衰老，研究人員構建了Baz2b基因敲除的小鼠。由于小鼠繁殖周期長，而且小鼠的生命周期長達三年，從開始構建基因敲除小鼠，到去除背景突變，最后把小鼠培養到年老，三年的時間過去了。
經過了漫長的準備階段，研究人員驚喜地發現降低小鼠Baz2b功能可以減緩小鼠隨年齡的體重增加。野生小鼠都會出現“中年發福”的現象，而Baz2b敲除的小鼠則能夠在衰老過程中保持更加“苗條”的身材。更重要的是，行為檢測的結果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認知能力。說明BAZ2B在哺乳動物中也同樣調控衰老進程，是新的抗衰老的靶標基因。
也許，這兩個基因與阿爾茲海默氏癥有關
大量研究表明線粒體功能缺陷在阿爾茲海默氏癥疾病的發生和發展中起重要作用。阿爾茲海默氏癥是引起老年人認知障礙的頭號殺手，85歲以上的老年人中有一半可能患上阿爾茲海默氏癥，而且目前沒有藥物能有效治療這一疾病。
由于BAZ2B和SET-6的人類同源蛋白EHMT1跟線蟲一樣，也能調控線粒體功能，因此，研究人員還探索了這兩個抗衰老靶基因在阿爾茲海默氏癥中的變化。他們發現阿爾茲海默氏癥病人的大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達量與疾病進程呈正相關，和關鍵線粒體蛋白的表達量則呈負相關。這些結果表明BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中表達增加可能是導致阿爾茲海默氏癥線粒體功能缺陷的重要原因，并在阿爾茲海默氏癥的發生和發展中發揮重要作用。
新發現的意義
衰老是神經退行性疾病發生最主要的風險因素，老年性神經退行性疾病的發生和發展在衰老大腦的分子細胞環境中進行，理解大腦衰老的調控機制對防治這些疾病至關重要。
該工作通過全基因組篩選，首次展示了一個廣泛的調控衰老相關行為退化的基因圖譜，發現一系列潛在調控行為退化的基因，并鑒定出兩個表觀遺傳調控因子BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1妨礙健康衰老，降低這兩個基因的功能可以提高線粒體功能進而改善認知衰老。該研究闡明了BAZ2B在認知衰老中的作用，發現了BAZ2B這個全新的抗衰老基因靶標。
該工作還結合多種模式動物，從多層面闡明了認知衰老的調控機制，為今后更加全面的理解健康衰老的機制打下了良好基礎；該研究為大腦衰老的機制提供了新的解釋，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據和作用靶標。
本文來源：中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心
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