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全球范圍內，男性的癌癥發病率和死亡率高于女性，預后較差，在多種非生殖性散發性癌癥中，癌癥的性別差異十分顯著。近日，科學家研究發現，腫瘤抑制因子p53是造成這一差異的重要原因。同時，該發現也解釋了癌癥治療效果的性別差異。原文發表于頂級期刊《Nature Communications》。
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p53是一種腫瘤抑制因子（TP53），p53突變會導致抑癌功能的喪失與促癌作用的發生，增強腫瘤的侵襲轉移，并加速腫瘤細胞出現耐藥。
男性p53的突變頻率高于女性，p53突變的患者臨床預后差。
與女性相比，男性更易受到X染色體基因改變的影響，位于X染色體的p53負調節因子的高表達與存活率降低相對應。
具有抑制腫瘤能力的基因在女性中的表達高于男性，使女性獲得獨特的保護。
腫瘤抑制因子p53
p53基因在腫瘤抑制中起關鍵作用，具有DNA修復、阻滯細胞周期、維持基因組穩定、抑制腫瘤血管生成、導致細胞凋亡等作用。在人體發生的所有惡性腫瘤中，一半以上會出現p53基因的突變或缺失。P53的活性和表達通常受到嚴格的調節，p53突變不僅剝奪了其腫瘤抑制能力，而且賦予了其新的促癌特性。
圖1：p53信號通路
圖片來自參考文獻2
男性p53突變頻率高于女性
研究者納入美國人群最常見的13種非生殖細胞性癌癥，分析Tp53突變頻率的性別差異，并以14年為基線衡量生存期。結果顯示：在12種癌癥中，p53突變在男性中的頻率高于女性(圖2a)，且p53突變的患者生存期明顯縮短(Log-rank檢驗;p= 0.0002，圖2b)，研究者表示在腎透明細胞癌（KIRC）中未檢測到顯著性別差異，可能是因為KIRC極低的p53突變發生率。
13種癌癥：食道癌（ESCA），肝細胞癌（LIHC），膀胱尿路上皮癌（BLCA），頭頸部鱗狀細胞癌（HNSC），肺鱗狀細胞癌（LUSC），皮膚黑素瘤（SKCM），低度神經膠質瘤（LGG），直腸腺癌（READ），胃腺癌（STAD），結腸腺癌（COAD），胰腺癌（PAAD）和肺腺癌（LUAD）和，腎透明細胞癌（KIRC）。
圖2：12種癌癥中，男性p53突變發生率高于女性，例外KIRC以虛線框標出
圖片來自參考文獻1
X染色體與p53
基因位于染色體上，人類共有23對染色體，22對常染色體+1對性染色體（男性：XY染色體，女性XX染色體）。位于X染色體上的許多基因與p53相關，研究者發現X染色體上的一個基因集（gene set），命名為“p53-STRING”，包含90個基因，鑒定出其中50個基因與p53的功能關聯。
遺傳信息的表達過程：基因→mRNA→蛋白質。在女性中，超過一半的X染色體基因突變沒有轉錄成相應的mRNA，而在男性，大多數基因突變都轉錄為mRNA中進行信息傳遞。因此，男性更易受到X染色體上基因突變的影響。研究還發現位于X染色體的p53負調節因子的高表達與存活率降低相對應。
女性具有雙重癌癥保護
與男性相比，女性表達的X連鎖基因突變比例要低得多，這在p53-STRING中尤為突出。女性由此獲得第一層癌癥保護，患癌風險低。
與男性相比，女性的許多p53-STRING集基因的表達升高，這些基因被證明具有抑制腫瘤的能力。女性由此獲得第二層癌癥保護，抑癌能力強。
洋蔥小結
研究從三個方面揭示了p53對癌癥性別差異的影響，并發現了位于X染色體與p53功能相關的p53-STRING。研究也為未來癌癥的治療提供了新思路，男性和女性癌癥患者可受益于不同的治療選擇、癌癥監測和預防。
參考文獻
[1] Haupt S,Caramia F,Herschtal A,et al.Identification of cancer sex-disparity in the functional integrity of p53 and its X chromosome network.Nat Commun 2019;10:5385.DOI:10.1038/s41467-019-13266-3
[2] 王玉玲,蘇永南,暴亞鋒等.靶向突變 p53 的小分子藥物研究進展[J].中國藥理學通報,2018 Mar;34(3):321-324.
[3] 李文娟，潘慶杰，李美玉.p53基因及其功能研究進展[J].生物技術通訊，2014 Mar;25(2):282-285
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